药学院候选药物研究取得重要进展

华东理工大学药学院徐玉芳教授课题组和李洪林教授课题组合作，在新一期药物化学领域权威期刊——美国化学会《药物化学杂志》上连续发表两篇文章，报导了他们在EGFR激酶选择性抑制剂（J. Med. Chem. 2013, 56, 7821−7837）和疟原虫pfDHODH抑制剂研究方面取得的重要进展（J. Med. Chem. 2013, 56, 7911−7924）。

表皮生长因子受体（EGFR）是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，其介导的信号转导网络在肿瘤的形成和发展过程中占据了重要地位。临床治疗中，结合传统的放、化疗，以EGFR靶向药物如吉非替尼（Iressa）、厄洛替尼（Tarceva）、埃克替尼（Conmana）等一线药物在肺癌治疗中被证明是非常有效的。但同时出现了新的问题，即以EGFR靶向药物治疗后，病人会在6-12月内出现获得性耐药现象，其中，50%患者存在T790M突变。针对目前临床治疗的重大需求，发现能选择性地靶向受体T790M突变的新型治疗非小细胞肺癌EGFR靶向药物，是目前此类药物研究的热点。

图1. 通过计算机模拟快速骨架越迁策略

该项研究以课题组前期发现的先导化合物为基础，利用自主研发的三维分子相似性计算平台ChemMapper，快速巧妙地将嘧啶母核变为喋啶酮母核，并突破现有知识产权保护，相关工作已完成候选药物研究工作，并申报国内及国际发明专利（PCT/CN2013/073612）。课题组与中国科学院广州生物医药与健康研究院丁克研究员课题组合作，通过结构优化，显著提高化合物抑制活性；较好的体内外肿瘤抑制活性也表明此类化合物具有极高的研究和开发价值，本项工作为获得新型EGFR靶向获得性耐药候选药物奠定优良的化合物基础。

疟疾是由疟原虫引起的威胁全球人类健康的一种传染病，据统计，全世界每年因疟疾引起的死亡人数多达200万。二氢乳清酸脱氢酶（Dihydroorotate Dehydrogenase, DHODH）是催化二氢乳清酸脱氢作用使其转化为乳清酸的一种酶，该过程属于嘧啶从头合成途径的第四步反应，因而DHODH是核酸嘧啶合成的关键酶；而疟原虫中只存在嘧啶从头合成途径，pfDHODH现已被证实是一有效的抗疟药物靶标。针对目前临床抗疟药物的广泛耐药性问题，如何寻找新型靶标并发现新型作用机理的抑制剂是最为关键的科学问题。本工作针对疟原虫二氢乳清酸脱氢酶（pfDHODH）这一新型抗疟靶标进行先导物发现和优化，得到一系列具有五元杂环酮骨架的新型抑制剂，并已完成体内药效学及药代动力学研究，同时已提交国际发明专利申请（PCT/CN2012/084556）。本工作所发现新型化合物对人源二氢乳清酸脱氢酶具有很好的种族选择性，有望作为新型抗疟候选药物开展临床前研究。

图2. 二氢五元杂环酮类衍生物的发现及优化

药学院徐玉芳教授课题组和李洪林课题组长期致力于重要疾病相关靶标的先导化合物研究工作，综合利用两课题组在计算化学、生物测试和药物合成方面的优势，不断取得关键技术突破，获得了一批重要研究成果。

该研究项目得到了科技部、自然基金委及上海市科委的资助。